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研究显示一些肠细胞如何抵抗化学疗法和辐射

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当用化学疗法和放射线治疗癌症时,关于剂量的决定必须在攻击癌细胞和保存健康细胞之间行进。例如,对躯干进行过度强烈的放射疗法会损害排列在肠上的上皮细胞,导致慢性胃肠道问题。

然而,一些肠道细胞可以承受化疗和放疗。宾夕法尼亚大学领导的团队的新见解揭示了这些细胞如何被保护免受损害,作为肠上皮细胞再生的抗损伤池。研究小组发现,这些“储备”干细胞受到保护,因为它们处于休眠状态,但可以通过Musashi家族中的RNA结合蛋白被推出休眠状态并进入细胞周期。

辐射后,正常小鼠开始再生它们的肠上皮组织(上),但那些缺少MSI(下)的小鼠不能。

有趣的是,宾夕法尼亚大学研究人员的早期工作发现了Musashi蛋白在驱动结肠癌中的作用,并且基因抑制它们可以防止小鼠得癌症。

“我们知道这些武藏蛋白质是重要的癌基因,如果我们抑制它们,我们可以抑制癌症,但是现在我们看到了这个缺点,”宾州兽医学院生物医学系助理教授Chris J. Lengner说。和高级作者一起研究。 “缺点是,当你删除它们时,储备干细胞不能被激活,并且组织在受伤的时候不能再生。”

这项发现指出了一种策略,即在辐射之前,肠道组织可以被屏蔽,一旦治疗完成,促进组织再生。但是他们也暗示理论上的癌症储备干细胞可能在静止状态下“躲藏”在组织中,避免被放射线或化疗杀死。 “Lengner补充说,”我们看到这个共同的主题一遍又一遍地出现,这就是说肿瘤抑制是以再生能力为代价的。“

这项研究本周出现在 Journal of Cell Biology 。除了Lengner外,这项研究由Penn的Maryam Yousefi,Ning Li,Angela Nakauka-Ddamba,Shan Wang,Kimberly Parada和Jenna Schoenberger合着;中国农业大学郑全全;宾州沃顿商学院的Shane T. Jensen和纪念Sloan-Kettering癌症中心的Michael G. Kharas。去年,Lengner的实验室小组发现,Musashi蛋白MSI1和MSI2是结肠癌的重要驱动因素。功能冗余,他们绑定到基因的RNA转录,可以帮助癌症实现其快速增长。

该小组发现,当MSI1和MSI2在小鼠中都被删除时,这些动物似乎是健康的,而且对癌症有抗性。表面上,这使得武藏蛋白吸引了癌症治疗的目标。

在这项新的研究中,研究人员仔细研究了MSI蛋白在小鼠中的功能。再次使用两种MSI基因缺失的小鼠,他们详细研究了缺失对肠道的影响,特别是对称为隐窝基质柱状细胞的肠道中高度增殖的干细胞的影响。与他们以前的工作类似,研究小组没有发现明显的影响,也没有影响CBCs扩散的能力。

研究人员之前通过分子途径牵涉到Musashi蛋白在促进结肠癌中的作用,该分子途径是损伤后再生组织所必需的。为了确定MSI是否可能参与这种再生能力,他们检查了缺乏MSI1和MSI2的小鼠的肠也受到辐射损伤,与具有完整的Musashi蛋白的小鼠相比发现肠再生严重受损。

越来越多的研究表明,仅占总肠上皮细胞百分之一的储备干细胞是耐辐射和化学疗法的,因此在例如癌症治疗之后主要负责再生肠组织。

事实上,当研究人员在这种类型的细胞中敲除Musashi基因,然后将小鼠暴露在辐射中,他们 观察到他们在所有肠上皮细胞中敲除基因时所观察到的相同效果:非常差的肠上皮组织再生。 Lengner说:“在这些非常罕见的细胞中这些基因的丢失使得你具有与通过整个上皮细胞丢失这些基因相同的表型这一事实说明了这些储备干细胞在再生过程中的重要性。

进一步的实验表明,Musashi基因是储备干细胞增殖所必需的,这种细胞群基本上处于休眠状态或静止状态,并且MSI基因是细胞从静止状态进入细胞周期所必需的并复制自己。 Yousefi说:“当我们在主动循环干细胞中删除这些基因时,没有可观察到的效应。 “然而,当我们删除这些基因在后备干细胞区,我们看到这些细胞不能离开静止,进入细胞周期,也不能在基础条件下产生子代。而在受伤的情况下,它们不能再生上皮细胞。“

研究人员指出,这种静止状态是对细胞的保护性状态。

“我们认为,这些所谓的储备细胞能够抵抗辐射的原因是因为它们处于休眠状态,它们不是循环的,并且有证据表明在这种状态下DNA非常紧凑,从而抵抗损害,“Lengner说。

研究小组在最后一次实验中证实了MSI蛋白质和保留干细胞在损伤后再生中的重要性,并给出了MSI的“脉冲”以保留干细胞将它们踢入细胞周期,然后施加辐射。由于MSI哄骗一度休眠的储备干细胞再次生长,它们变得易受辐射,并且如预期的那样,动物的肠上皮被极大地损害。

扭转这种方法,鼓励更多的细胞保持静止,可能是保护肠道组织在放射治疗过程中免受损伤的一种方法。 “Lengner说,”如果要在放射时保护细胞并使其处于更加休眠的状态,那么您可能希望患者避免治疗中出现的那些令人讨厌的胃肠道并发症。“

这种休眠也可能对抗癌症治疗。一些研究人员认为,一些癌症可能起源于一种“癌症干细胞”,它悄悄地潜伏在组织中,导致恶性肿瘤在明显成功的治疗后长时间重新出现。这种激活可能部分由Musashi蛋白决定。

在后续工作中,研究人员希望能够检测MSI蛋白质是否对辐射损伤以及其他形式的损伤有反应。他们还想识别细胞表面标记,区分储备干细胞和其他细胞类型,以便于在人体中研究这种细胞类型。

来源:宾夕法尼亚大学

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