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研究增加了证据表明,自闭症是一种大脑“连接性”障碍

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研究称为结节性硬化症复杂(TSC)罕见疾病,研究人员在波士顿儿童医院添加到越来越多的证据表明,自闭症谱系障碍,影响25%至50%的TSC患者,导致错误的连接在脑部发育不良,导致信息流动不正确。这一发现也有助于解释为什么很多TSC患者有癫痫发作和智力障碍。发现于1月10日在线发表于 Nature Neuroscience

TSC引起整个身体的良性肿瘤,包括大脑。但患有TSC的患者即使没有这些生长,也可能患有自闭症,癫痫或智力障碍。现在,由儿童神经病学系的医学博士穆斯塔法·沙辛(Mustafa Sahin)领导的研究人员提供的证据表明,TSC的一个致病基因(TSC2)的突变阻止了神经纤维(轴突)在发育中的脑中找到正确的目的地。

研究一个良好特征的轴突路线 - 眼睛的视网膜和大脑的视觉区域之间 - 沙辛和他的同事们表明,当小鼠神经元缺陷TSC2时,他们的轴突未能降落在正确的地方。进一步的调查表明,轴突的提示,被称为“生长锥”,不响应一组称为ephrins的分子的导航线索。该研究的资深研究人员Sahin说:“通常,ephrins会导致神经元生长锥崩溃,但在结节性硬化症中,轴突不理会这些令人厌恶的线索,因此不断增长。

另外的实验表明,对ephrin信号的反应性的丧失是由于一种称为mTOR的分子途径的激活而产生的,当神经元缺乏TSC2时,其活性增加。轴突在小鼠中的追踪显示许多起源于视网膜的轴突没有映射到大脑的预期部分。

虽然这项研究只关注视网膜与大脑的联系,但研究人员认为,他们的发现可能对发育中的大脑的组织具有普遍的相关性。科学家推测,在自闭症中,布线可能在涉及社会认知的大脑区域异常。 Sahin说:“人们已经开始将自闭症看作是一种发育断断续续症候群 - 大脑不同部位之间的联系太多或者联系太少。 “在鼠标模型中,我们看到了连接繁荣,符合自闭症可能涉及感官超载和/或缺乏信息过滤的观点。”

沙欣希望大脑的错误接线可以通过靶向导致它的分子途径的药物。 mTOR途径正在成为各种轴突异常的核心,药物抑制mTOR已经被FDA批准。例如,一种mTOR抑制剂雷帕霉素目前主要用于预防移植患者的器官排斥,Sahin计划在今年晚些时候在大约50名TSC患者中开始雷帕霉素样药物的临床试验,改善神经认知,孤独症和癫痫发作。

2008年,Sahin及其同事发表了有关基因与相关基因的研究。发展显示,当TSC1和TSC2被灭活,脑细胞生长超过一个轴突?异常的配置,加剧异常的大脑连接。 mTOR途径又被证明是参与的,而且当它被雷帕霉素抑制时,神经元正常生长,仅发芽一个轴突。

Sahin及其同事Simon Warfield博士在儿童计算放射学实验室进行的一项研究,检查了10名TSC患者(其中7名患有自闭症或发育迟缓)和6名未受影响的对照者。使用先进的磁共振成像技术(称为扩散张量成像),他们记录了TSC组轴突的异常组织结构异常,特别是在大脑的视觉和社会认知领域(见图)。轴突也不好有髓呢?他们的脂肪涂层,这有助于轴突进行电信号,妥协。 (在其他研究中,与Brigham的David Kwiatkowski合作完成 和妇女医院给予雷帕霉素正常化的小鼠髓鞘形成。)

沙欣还研究了以前发现在自闭症患者中被删除或重复的基因,发现其中一些基因的缺失导致神经元产生多个轴突?这种异常又似乎与雷帕霉素相反。 Sahin说:“许多与自闭症相关的基因可能会集中在一些控制神经细胞连接的常见途径上。 “TSC等罕见的遗传疾病为我们提供了关于导致自闭症谱系障碍的脑机制的重要线索。了解这些疾病的神经生物学可能会导致新的治疗选择不仅TSC患者,而且还有其他神经发育疾病,由有缺陷的髓鞘形成和连接,如自闭症,癫痫和智力残疾的患者。

当前题为“Tsc2-Rheb信号调节EphA介导的轴突指导”的研究由国立卫生研究院,约翰·默克学者基金,结节性硬化联盟,曼顿基金会,儿童医院波士顿转化研究计划和波士顿儿童医院精神发育迟滞与发育障碍研究中心。

杜宇聂是论文的第一作者。合着者是聂汝宁,Alessia Di Nardo,Juliette M Han,Hasani Baharanyi,Ioannis Kramvis和ThanhThao Huynh,都是F.M. Kirby神经生物学中心和波士顿儿童医院神经科;布里格姆妇女医院的Sandra Dabora; Burnham医学研究学院的Simone Codeluppi和Elena B Pasquale以及加州大学圣迭戈分校;和贝斯以色列女执事癌症中心的Pier Paolo Pandolfi。

波士顿儿童医院是世界上最大的儿科医疗中心的研究机构的所在地,自1869年以来,其发现使儿童和成人都受益。500多名科学家,其中包括8名国家科学院院士,13名医学研究所和霍华德·休斯医学研究所的12名成员组成儿童研究团体。波士顿儿童医院是一所拥有20张床位的儿童医院,目前拥有396张床位的综合性儿科和青少年健康护理中心,以卓越的患者护理和对复杂的需求以及儿童和家庭多样性的敏感性为基础。儿童也是哈佛医学院的主要儿科教学附属机构。欲了解更多有关医院及其研究访问的信息:www.childrenshospital.org/newsroom。



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